Kiểm soát gien
Trong nhiều thập niên qua, người ta đã coi ADN là "phân tử sự sống" chính yếu. Và ý kiến nói chung là đúng này lại che khuất đi một phần vai trò quan trọng mà một phân tử tương tự đóng trong cơ thể sống, đó là axit ribonucleic (ARN). Các nhà khoa học vẫn cho rằng, để chữa trị những căn bệnh di truyền cần phải đưa những thay đổi nhất định vào chính các gien, tức là vào cơ cấu ADN.
Tình hình trên đã bắt đầu ít nhiều thay đổi sau một số phát minh quan trọng ở cuối thế kỷ XX - đầu thế kỷ XXI mà tới năm 2007, các tác giả của chúng đã được trao giải Nobel. Ý tưởng khá đơn giản: Nếu ADN mang trong mình những thông tin "có hại" mà rất khó có thể hoặc không thể sửa chữa hay thay đổi thì đành phải làm như không nhận ra nó.
Muốn vậy thì chỉ cần điều chỉnh đúng phân tử làm nhiệm vụ đọc mã di truyền - tức là phân tử ARN. Những nỗ lực thực hiện chương trình "giản tiện hóa" như thế đang được nhiều hãng dược phẩm tiến hành. Và dù những khó khăn mà họ đang gặp phải hiện nhiều hơn là những thành công mà họ có thể khoe ra, các kết quả nghiên cứu của họ vẫn tạo nên được tâm trạng lạc quan.
Im lặng là vàng
Một mảnh ARN được thiết kế lại đúng kiểu có thể gần như là loại bỏ những gien không cần thiết và bằng cách này chặn đứng lại sự phát triển của căn bệnh ngay ở giai đoạn mới bộc phát. Những ARN được thiết kế lại được gọi là siRNA (Small interfering RNA), và năm 2006, phát minh đó đã được trao giải thưởng Nobel trong lĩnh vực y học.
Loại thuốc đầu tiên trên cơ sở ARN được chấp nhận đưa vào thử nghiệm lâm sàng từ năm 1998. Đó là thuốc Formivisen (tên thương mại là Vitraven). Hiện nay, loại thuốc này được sử dụng nhiều trong việc chống nhiễm khuẩn cytomegalovirus ở những người mắc bệnh suy giảm khả năng miễn dịch, trong đó có cả những người mắc bệnh AIDS. Vitraven được dùng để gắn với những gien chủ yếu của cytomegalovirus, ngăn chặn sự bộc phát của chúng và dập tắt sự sinh sôi của virus.
Sau thắng lợi này là những thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc khác. Năm 2006, tức là 8 năm sau phát minh ARN, công ty dược phẩm Mỹ Sirna Therapeutics bắt đầu thử nghiệm loại thuốc mới mà mục tiêu của nó là chữa căn bệnh mắt kém dần theo tuổi tác, tức là bệnh thoái hóa vết đốm võng mạc về già. Căn bệnh này sinh ra bởi sự gia tăng không thể kiểm soát được của các mạch máu ở khu vực trung tâm võng mạc, dần dà dẫn tới lòa mắt. Mỗi năm trên thế giới có hơn một triệu rưỡi người bị chẩn đoán là mắc căn bệnh này và đấy mới chỉ là những người đi khám bệnh.
Tuy nhiên, loại thuốc mà công ty trên thử đã không được phép đưa vào sử dụng đại trà. Một thất bại khác nữa là của Công ty OpkoHealth. Loại thuốc mà công ty này nghiên cứu chế tạo đã qua được giai đoạn thử nghiệm lâm sàng thứ hai nhưng lại chỉ bộc lộ được hiệu quả không điển hình: Thuốc chỉ tác động được vào những tổng hợp anbumin nhưng lại gây ra phản ứng miễn dịch.
Tới thời điểm hiện nay, để chữa bệnh thoái hóa vết đốm võng mạc về già chỉ có một loại thuốc trên cơ sở ARN được thiết kế lại, được phép sử dụng, đó là Macugen. Nó được tiêm vào con ngươi và thuốc sẽ có tác dụng cục bộ ở những chỗ cần thiết.
Con ngươi mắt không phải là nơi duy nhất thuận tiện cho tác động cục bộ của thuốc. Hãng Alnylam Pharmaceuticals đã bắt đầu vòng thử nghiệm lâm sàng thứ ba với loại thuốc trên cơ sở ARN được thiết kế lại, dự định sẽ được sử dụng dưới dạng xông và xịt. Mục tiêu là những biểu mô trong phổi.
Tác dụng của loại thuốc mới được dành để chữa bệnh nhiễm virus thể nguyên sinh, đặc biệt phổ biến ở trẻ sơ sinh nói riêng và trẻ em nói chung.
Còn một căn bệnh nữa mà các nhà khoa học đang định chạy chữa với sự giúp đỡ của ARN đã được thiết kế lại - đó là bệnh
Trong các thí nghiệm, GS Zamore chứng tỏ được rằng, khi tiêm cho các con chuột siRNA để loại axit này, ngưng sự biểu cảm của phôi nhũ không chuẩn, những triệu chứng của bệnh Huntington sẽ biến mất.
Một trong những phức tạp trong việc chế tạo những loại thuốc có ARN được thiết kế lại là ở chỗ dù ARN được thiết kế lại chỉ phong tỏa việc nhận biết một loại gien nhất định, nhưng quá trình này lại diễn ra ở khắp cơ thể, trong tất cả các tế bào của các cơ quan. Mỗi một tế bào trong cơ thể con người mang trong mình thông tin gien đủ để phát triển một cơ thể sống từ số không.
Nhưng việc hình thành những cơ quan và mô cụ thể lại phụ thuộc vào việc, những gien nào hoạt động ở chỗ này hay chỗ khác, cũng như việc nhận biết thông tin về gien diễn ra với sức mạnh như thế nào. Để thu được một hiệu quả nội khoa tốt, cần để siRNA tác động đúng loại gien cần thiết ở nơi cần thiết. Thế nhưng, hiện nay nó vẫn tác động đến việc nhận biết gien ở khắp cả cơ thể, vì thế đã đụng chạm tới nhiều cơ quan và nhiều mô, tạo nên những phản ứng phụ.
Ngoài ra, nhiều căn bệnh đòi hỏi những can thiệp mang tính hệ thống. Nếu chúng ta nói với việc chế tạo thuốc chữa mắt hay phổi thì ở đây mọi việc rất đơn giản: có thể đưa thuốc thẳng vào mắt hay qua đường hô hấp. Còn để chữa khỏi bệnh di căn ung thư hay chứng tăng huyết áp (những căn bệnh tự nó không mang tính cục bộ) thì lại cần thường xuyên đưa thuốc vào - tiêm thuốc vào máu chẳng hạn, để thuốc thấm vào tất cả các cơ quan và mô.
Và một khi chúng ta đã đưa cái gì đó vào máu thì máu sẽ chuyển thứ đó đi khắp cả cơ thể và không chỉ giữ nó ở trong mạch máu; thuốc có thể thẩm thấu vào mao quản, thông qua những vách mao quản thấm vào các cơ quan và các mô trong cơ thể. Tại những chỗ đó lại không cần thiết phải đọc mã gien và vì thế, sẽ có những phản ứng phụ không tốt.--PageBreak--
Cách đây không lâu, Hãng Alnylam Pharmaceuticals đã thông báo về việc họ đã được cho phép thử nghiệm trên người ARN đã được thiết kế lại để chữa bệnh cao huyết áp và ung thư gan. Những thử nghiệm ban đầu với chuột và khỉ cho phép hy vọng việc truyền một cách có hệ thống siRNA có thể có hiệu quả mà không kèm theo những phản ứng phụ độc hại.
Trong khi sử dụng ARN đã được thiết kế lại, rất quan trọng là việc xác định, căn bệnh có những khu vực nhiều dạng trong gien hay không. Vấn đề là ở chỗ, cũng một loại gien nhưng ở những người khác nhau có thể được đọc khác nhau, trật tự các "viên gạch ADN" - nucleotide - có thể khác nhau (dù rốt cuộc thì loại gien đó vẫn chỉ có chung một tác dụng)
Sự nhiều hình dạng như thế, những biến tấu không lớn trong thành phần ADN ở bất cứ gien nào cũng khiến cho các nhà bác học đau đầu vì, siRNA được tạo ra để nhận biết và tác động lên một trật tự chặt chẽ nào đó các nucleotide nên khi xuất hiện một sự nhiều hình dạng như thế, siRNA có thể sẽ không nhận diện được mục tiêu của mình và thuốc sẽ mất tác dụng. Trong trường hợp đó, chỉ còn cách phân tích kỹ lưỡng hệ thống gien của từng cá nhân và trên cơ sở đó tạo ra thứ thuốc riêng biệt cho từng người. Thế nhưng, khi đó, giá thuốc sẽ đắt hơn kim cương!
Không chỉ riêng siRNA…
Ngoài siRNA, hiện nay các nhà khoa học còn quan tâm tới microARN, tức là những ARN đã bị ức chế (miRNA). Cho tới hôm nay đã phát hiện ra hơn 8 nghìn miRNA, bản thân chúng không mang trong mình thông tin về gien nhưng lại điều phối quá trình biểu cảm (đọc mã gien) và sinh sản những chất sinh học tích cực. Khó khăn chính yếu là xác định nhiệm vụ chính xác của từng miRNA cụ thể.
miRNA có thể được nối với khu vực bắt đầu sự biểu cảm của gien và khi đó, sẽ không còn sự biểu cảm ấy nữa. Kết quả là mô, được mã hoá bởi cái gien đó, sẽ không được tổng hợp nữa. Thí dụ, nếu miRNA phong tỏa việc đọc gien chịu trách nhiệm về việc tạo ra insulin trong cơ thể con người, thì về mặt lý thuyết, có thể tổng hợp và đưa vào cơ thể một phân tử ngắn ARN có chứa những nucleotide bổ trợ.
Những nucleotide bổ trợ này được nối với nucleotide của miRNA. miRNA không thể chèn gien được và như vậy là nó không phong tỏa sự biểu cảm của gien, nhờ thế quá trình sinh sản insulin lại được hồi phục và về mặt lý thuyết, con người sẽ được chữa khỏi bệnh tiểu đường.
Những kết quả ban đầu hết sức khả quan. Các nhà khoa học đã phát hiện rằng, miR214 chịu trách nhiệm về việc sản sinh insulin của tuyến tụy. Theo nghiên cứu của GS Guy Rutter ở Khoa Y học Trường Đại học Hoàng gia
Tháng 12/2008, hãng dược Regulus Therapeutics đã thông báo về những thử nghiệm thành công trên động vật các phân tử tổng hợp có khả năng phong tỏa miR-21, tồn tại trong tim ở mức độ lớn. Việc phong tỏa miR-21 ngăn chặn trước được các cú nhồi máu ở chuột trong phòng thí nghiệm. Đối tượng nghiên cứu được chú trọng của hãng dược này hiện là miR-122, cần thiết cho việc nhân lên virus viêm gan C...
Quá trình chinh phục gien đang được tiếp tục và hứa hẹn những thành công mới, dù rất không dễ dàng
